上海交大Hippo信號通路研究取得新進展

發布時間 :2017-09-27  閱讀次數 :8458

近日,國際著名期刊Nature Communications在線發表了上海交通大學生命科學技術學院吳更教授團隊在Hippo信號通路的結構和功能機制方面的最新研究成果“Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control”。

 

 

       Hippo信號通路是一種在動物發育過程中起重要作用的細胞信號傳導通路,負責調節細胞增殖與器官生長。該通路中關鍵基因如mob1、lats1的突變與多種癌癥密切相關。哺乳動物Hippo信號通路的核心包括:激酶LATS1/LATS2、激酶MST1/MST2、腫瘤抑制蛋白MOB1和轉錄活化蛋白YAP(它們在果蠅中的同源蛋白分別為Wts、Hippo、Mats和Yki)。MST1/2會把LATS1/2和MOB1磷酸化,形成LATS-MOB1復合物。被MOB1激活的LATS1/2把YAP磷酸化,抑制其功能。細胞中還有NDR1/NDR2激酶,是LATS的同源蛋白。

       研究人員通過解析人MOB1-NDR2蛋白復合物的晶體結構,并與已報道的MOB1-LATS1復合物結構進行比較,找到了MOB1上分別介導與NDR1/2、LATS1/2、MST1/2結合的關鍵殘基。對這些MOB1的關鍵殘基進行點突變,可以選擇性地破壞MOB1與LATS1/2或MST1/2的結合,而與其他蛋白的結合則不受影響。對突變體的進一步研究發現,選擇性破壞與LATS1/2結合的MOB1突變體不能在anchorage independent cell growth assay實驗中抑制乳腺癌細胞生長,在果蠅復眼中的異源表達也不能抑制mats基因敲除造成的類腫瘤組織增殖。相反地,選擇性破壞與MST1/2結合的MOB1突變體與野生型MOB1一樣,可以抑制乳腺癌細胞生長,在果蠅復眼中的異源表達也可以抑制mats基因敲除造成的類腫瘤組織增殖。這些結果表明:MOB1與LATS1/2的結合對組織生長和器官發育是必不可少的,而MOB1與MST1/2的結合對組織生長和器官發育則不是必需的。該研究為我們深入理解動物發育和人類癌癥發生的機理奠定了基礎,為研發針對Hippo信號通路異常的抗癌藥物提供了結構上的依據。

       該成果是吳更團隊與英國University College London的Alexander Hergovich團隊經過歷時五年的合作完成的。林葵老師為該論文的并列第一作者,吳更教授為并列通訊作者。

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